jueves, 6 de agosto de 2015

A vueltas con la antiD

El contenido de esta entrada es un resumen de mis conclusiones 
a la lectura del magnífico y extenso trabajo 
de la comadrona inglesa Sara Wickham sobre la anti D. 
Para ampliar información o consultar las referencias bibliográficas, consultar 
Wickham S. Anti D in midwifery, panacea or paradox? 
2001. Books for midwives. 


Esta entrada está dirigida principalmente a profesionales, pero pretendo utilizar un lenguaje lo más sencillo posible por si personas no profesionales la leyeran. En cualquier caso, no pretendo afirmar con rotundidad si la anti D debería o no ponerse. Solo es una exposición de información y cuestionamientos para facilitar la toma de decisiones informadas. Cualquier decisión en salud debe tomarse de manera individualizada. Si tienes dudas, acude a tu comadrona de referencia. 

Aclarando ideas

Empecemos por lo obvio: existen diferentes tipos de sangre. La sangre se clasifica por la presencia de antígenos del sistema ABO o del sistema rhD. Aunque estos son los grupos mayoritarios, existen personas con otros antígenos en la superficie de sus células rojas sanguíneas, como los rh C o rhE. 

Entorno al 85% de las personas caucásicas son rh positivo, es decir, tienen antígenos rhD en su sangre, mientras que el 15% restante son rh negativo (no tienen antígenos). Si una persona rh negativo entra en contacto con sangre rh positivo, su cuerpo reconocerá estos antígenos como extraños, y creará anticuerpos que los destruyan (anticuerpos contra el antígeno D, es decir, antiD). 

Durante el embarazo, la sangre materna y la fetal no se mezcla, sino que queda separada en vasos sanguíneos distintos a través de la placenta que actúa como membrana. Sin embargo, es posible que, ante factores que desconocemos, la sangre fetal se mezcle con la de la madre y se produzca la sensibilización, proceso que no ocurre inmediatamente.

Ante el primer contacto con un antígeno rh positivo, el cuerpo materno genera anticuerpos IgM (de gran tamaño y que no cruzan la placenta, por lo que no pueden afectar al bebé en este embarazo) que atacan la sangre fetal en circulación materna. Una vez que el contacto agudo ha pasado, esos IgM se destruyen y el cuerpo produce la "plantilla de memoria" para crear anticuerpos IgG, que son mucho más pequeños y sí podrán cruzar la futura placenta del futuro bebé. Este proceso de creación de IgG puede tardar hasta 6 meses desde la exposición inicial.  

Si esto se produce, se dice que la madre ha quedado sensibilizada y en futuros embarazos, puede potencialmente atacar las células sanguíneas fetales de un bebé rh positivo y generar enfermedad hemolítica del recién nacido en diferentes grados de severidad. 



La enfermedad hemolítica puede producirse no solo por el factor rh, sino que generalmente aparece más a menudo por incompatibilidad del sistema ABO (hasta en dos tercios de los casos). Sin embargo, esta forma es menos severa que cuando se produce por el sistema rh. 

Entre los distintos grados de afectación, se puede presentar ictericia del recién nacido y anemia por destrucción de los glóbulos rojos, y en los casos más severos, afectación cardíaca por insuficiencia cardíaca (ante la falta de sangre que transporte el oxígeno, el corazón intenta hacer un sobreesfuerzo para bombear más, hasta que se agota). 

De acuerdo con la Asociación Española de Pediatría (ver enlace aquí): la gravedad de la enfermedad hemolítica por isoinmunización rh varía ampliamente: el 40% no necesita tratamiento, un 20% podrá necesitar transfusiones sanguíneas intraútero (de los cuales la mitad pueden requerir programar el parto prematuramente) y el 30% necesitarán tratamiento en la etapa prenatal. 

Anti D, el producto sanguíneo más usado


AntiD es el nombre de la inmunoglobulina que se administra a las mujeres rh negativo para prevenir la sensibilización. Esta vacuna se produce a través de sangre donada por individuos que se han sensibilizado accidentalmente previamente, (bien por transfusiones, en un embarazo previo) o de individuos que voluntariamente se exponen a sangre rh positiva para sensibilizarse y poder vender su sangre a la industria para la fabricación de antiD. De cada muestra sanguínea se pueden conseguir varios cientos de dosis de antiD. 

Este dato suele ser desconocido, incluso para las propias matronas que la administramos. Solemos pensar que se trata de un producto sintético obtenido en el laboratorio, pero la realidad es que es un producto sanguíneo, obtenido a través de donantes. 

Los anticuerpos de esta antiD atacarán las células positivas fetales en sangre materna, evitando que la madre desarrolle primero los anticuerpos IgM y por tanto, también la plantilla para crear sus propios anticuerpos IgG antiD. La vida media de los anticuerpos IgG en suero suele ser de unos 23 días, por lo que es poco probable que la madre quede "artificialmente sensibilizada", pero lo cierto es que no hay estudios al respecto. 

De aquellos polvos, estos lodos

En 1941 se describió por primera vez el proceso de la isoinmunización por Rh. El interés por evitar la sensibilización materna llevó a que en 1963 se propusiera la administración rutinaria de AntiD a todas las mujeres rh negativo que dieran a luz a un bebé positivo o rh desconocido. Esta política ha permanecido casi sin cambios desde entonces. 

Hubo un momento en el inicio de la investigación sobre la antiD en que podríamos haber optado por investigar qué mujeres la necesitan y qué mujeres no la necesitan, cuáles son los factores de riesgo (más allá de ser rh negativo) y por qué algunas mujeres con bebés rh positivo se isoinmunizan y otras no o qué factores determinan la severidad de la afectación del bebé.  

Pero esa opción se dejó de lado y se prefirió buscar programas para la administración rutinaria. Es decir, se empezó a tratar sin siquiera haber entendido bien la fisiopatología que había detrás de una enfermedad, asumiendo que todas las mujeres rh negativo tienen el mismo riesgo de isoinmunización, cuando lo cierto es que, como ya se sabe, que solo un 10% de las mujeres rh negativo que gestan un bebé rh positivo pueden sensibilizarse y por tanto, necesitar antiD. 

Primero se empezó con la administración rutinaria en el postparto, pero como con ese programa no se conseguía prevenir el 100% de los casos de isoinmunización, se empezó a considerar el uso rutinario prenatal. En estudios retrospectivos se observó que la mayoría de esos casos de isoinmunización habían sido debidos a fallos en el protocolo, donde no se había ofrecido o administrado antiD a mujeres "en riesgo" y en lugar de cuestionar el protocolo, se optó por  ampliar la rutina  a la etapa prenatal. Ya no solo se ponía después del nacimiento, sino también en el embarazo. 


A la hora de considerar la administración rutinaria prenatal, se partió de la base de que existe un potencial riesgo teórico de hemorragia transplacentaria en mujeres que experimentan sangrado vaginal o cualquier tipo de traumatismo en el útero, placenta o cordón umbilical. Por tanto, se proponía que todas las mujeres rh negativo que experimentaran alguno de estos sucesos (llamados eventos sensibilizantes), deberían recibir antiD para prevenir el desarrollo de anticuerpos y la posterior isoinmunización. 

Sin embargo, se empezó a hablar de las hemorragias silentes, esas que no podían prevenirse, como causa para las isoinmunizaciones que ocurrían y en las que no eramos capaces de identificar claramente alguno de esos eventos de riesgo. (si no sabemos por qué ocurren esas isoinmunizaciones, deberíamos investigar más esos casos y empezar a buscar otros factores de riesgo hasta el momento desconocidos, sin embargo, se decidió aparcar ahí la investigación y empezar a meter todos esos casos en el saco de las "hemorragias silentes"). 

Por tanto, como no sabíamos cuando iba a ocurrir una hemorragia silente, en 1967 se empezó la administración rutinaria de antiD en el embarazo a las 28 semanas, aunque no había estudios que probarán si ese era el mejor momento o qué dosis sería la más adecuada. Simplemente, por acuerdo de un grupo de científicos, se empezó a vacunar a todas las mujeres embarazadas rh negativo.  (Cabe destacar que el primer protocolo fue desarrolado por un investigador de un laboratorio farmacéutico canadiense, que obviamente, iba a beneficiarse del aumento de ventas de dicha vacuna).

Ya estaba decidido que se iba a administrar antiD a todas las mujeres rh negativo, pero no se habían hecho estudios suficientes para conocer en profundidad el problema. Entonces, ¿cómo determinar la dosis?

Lo que tenemos ahora mismo son sugerencias por consenso. No existen estudios que hayan probado diferencia entre la efectividad de las dosis. En el momento en que se hicieron los estudios, la dosis que se administraba generalmente era 100 mg, por eso, ante la ausencia de conclusiones, se decidió continuar con esa dosis, y es la que se sigue administrando hoy en día.

Se considera que 100 mg es la dosis capaz de "limpiar" la hemorragia transplacentaria media de hasta 4 ml de sangre fetal. El test kleihauer (detección de hemoglobina fetal en sangre materna) se realiza entonces después del nacimiento para saber si ha ocurrido una transfusión materno-fetal superior a esta cantidad y si la mujer va a necesitar mayores dosis. 

Incluso este test es cuestionable: su nivel de detección no es infinito. Es posible que no haya células fetales en la muestra estudiada, pero eso no significa que sí que las haya en el total del volumen materno, solo que no en cantidad suficiente para ser detectadas. ¿puede esa pequeña cantidad no detectada originar una respuesta inmune que genere antiD materno? No tenemos estudios que muestren a partir de qué nivel de sangrado se produce la sensibilización, pero puede ser probable. 

¿A qué ha llevado esto? a que a nivel mundial, la diferencia entre las dosis que reciben las mujeres embarazadas sean enormes. Las mujeres en los EEUU y algunas partes de Europa pueden recibir dosis 3 veces mayores que mujeres en otras partes del mundo, y no sabemos realmente quienes son las que están recibiendo la dosis óptima, es decir, ni más de la necesaria, ni menos. 

Vale, la anti D es eficaz, pero ¿compensa su uso rutinario?

Sabemos que la antiD funciona, que impide la formación de anticuerpos y la posterior isoinmunización. Pero saber que algo funciona, que es efectivo, no significa que tenga que ser necesario o beneficioso para todo el mundo. 

Hay que considerar que el 40% de las mujeres Rh negativo tendrán bebés rh negativo, por tanto, no necesitaban antiD en el embarazo (datos de un estudio en el Reino Unido) ¿el coste de un análisis de sangre al padre para conocer su grupo sanguíneo superaría el coste de administrar antiD dos veces a una mujer? 


También habría que tener en cuenta si la mujer desea tener más hijos: si es su último embarazo, no va a obtener ningún beneficio al vacunarse.

Se ha calculado que entre 2500 y 4000 mujeres necesitan tener antiD prenatalmente para prevenir una sola muerte por enfermedad hemolítica (aunque eso no significa que recibir la antiD prenatalmente vaya a proteger totalmente frente a esta enfermedad). ¿es este un beneficio suficientemente grande para compensar los posibles riesgos en el resto de las mujeres?

Cuando la antiD se lanzó por primera vez al mercado, se desconocía poco sobre sus riesgos potenciales. Y hoy en día se considera que es un producto seguro y cuyos efectos secundarios no suelen ir más allá de inflamación local, malestar, fiebre y rara vez anafilaxis. Sin embargo, teniendo en cuenta que desconocemos tantísimo sobre el embarazo, la epigenética, la medicina primal, etc, debemos tener en mente que el hecho de que no conozcamos ahora riesgos de una intervención, no significa que conforme avance la ciencia no puedan ser descubiertos.  

Como producto sanguíneo, potencialmente pueden ocurrir los mismos riesgos en cuanto a transmisión viral que con la transfusión sanguínea. Sin embargo, no existen datos sobre esta tasa con el uso de anti D, porque es casi imposible seguir estos datos y estas poblaciones.

En la década de los 90, más de 3000 mujeres en Irlanda se infectaron con hepatitis C a través de muestras de antiD infectadas y también se han descrito casos de VIH a través de la antiD. Por suerte, cada día los controles de las muestras sanguíneas son más estrictos y es raro ver transmisión de enfermedades infecciosas por donaciones sanguíneas, pero aun puede ocurrir. Especialmente porque puede que haya virus que aún no hemos descubierto y que por tanto aún no podemos diagnosticar (como ocurrió al inicio del VIH, que se desconocía que existía). 

Aunque no existen estudios específicos sobre la anti D, Ina May Gaskin es una de las figuras que está llamando la atención sobre la posible influencia sobre el sistema inmune. De la misma manera que los niños que reciben gammaglobulina tienen un sistema inmune comprometido hasta 5 meses de recibirla, las mujeres que reciben antiD postnatal podrían tener efectos secundarios sobre su sistema inmune. Pero dado que la antiD también se administra en el embarazo, cabría cuestionarse si pudiera haber efectos sobre el bebé en desarrollo.

Más allá de los efectos en el sistema inmune, no se han realizado estudios a largo plazo para conocer los efectos de la antiD en las mujeres, en los bebés que aún están intraútero cuando su madre la recibe o en los siguientes bebés. Es importante no olvidar que la antiD es la única vacuna que se administra que no va a beneficiar a ninguna de las personas implicadas en el momento de la administración (madre y bebé) sino a los potenciales futuros hijos/as. 

Se sabe que alrededor de un 10% de la antiD administrada prenatalmente cruza la placenta hasta el bebé, por lo que podría actuar sobre los glóbulos rojos fetales si el bebé fuera rh positivo. Existen estudios que han probado que una proporción de bebés puede tener resultados positivos en el test de Coombs (determinación de anticuerpos en sangre) a consecuencia de esto. Estos estudios sugieren que la presencia de estos anticuerpos puede generar cuadros de anemia leve que no precisa tratamiento. Pero no deja de ser una anemia iatrogénica en un bebé que, como decía, no se va a beneficiar de la antiD que ha recibido durante el embarazo. 

Otro gran debate es el hecho de que algunas preparaciones de antiD contienen thimerosal, un preservante de mercurio que puede causar reacciones alérgicas severas y toxicidad en seres humanos. Es difícil saber cuales contienen thimerosal y cuales no, ya que no siempre aparece en la etiqueta.

Dudas razonables 

Si hoy en día estamos usando ya test de diagnóstico prenatal que permiten detectar ADN fetal en sangre materna  en busca de alteraciones cromosómicas, sería lógico cuestionarnos la base teórica de la antiD acerca de que la sangre materna y fetal no se mezclan. La placenta, en el sentido fetomaterno, no es una barrera tan impermeable como pensabamos. 

Quizás debamos empezar a investigar mecanismos inmunológicos que pueden influir en la creación de esa respuesta frente a la sangre fetal positiva. Quizás existe algún mecanismo fisiológico que regule la inmunidad y limite esa creación de anticuerpos ante cantidades mínimas. Quizás por eso las embarazadas tienen un sistema relativamente inmunodeprimido. 

Como comadrona, y quizás sea cabezonería a nivel personal, me suele costar aceptar que la naturaleza cometa fallos o deje cabos sueltos. Entiendo que la evolución no suele dejar imperfecciones, ya que han sido millones de años de cambios que permanecen solo porque son beneficiosos para la permanencia de la especie. Quizás, la creación de esos anticuerpos aparecía ante eventos no fisiológicos, que podrían poner en peligro la vida de la madre, y de alguna manera, la creación de esos anticuerpos fuera una manera de limitar la fertilidad ante una situación de peligro. (por ejemplo, ante un desprendimiento de placenta, aumenta el riesgo de tener otro en el siguiente embarazo. Quizás, limitando por factores inmunes las posibilidades de la madre de gestar, la naturaleza estaba protegiendo su vida ante un nuevo episodio de hemorragia). 

En cuanto al tratamiento rutinario, ¿por qué no ofrecen los sistemas sanitarios la posibilidad de hacer un test de sangre al padre? Incluso si esté fuera positivo, ofrecer también un test genético para saber si es homocigoto o heterocigoto (es decir, si toda su descendencia será positiva o hay posibilidades de descendencia negativa).

Siendo estudiante, ya hice esta pregunta y la respuesta que obtuve fue "sí, pero es que nosotros sabemos quién es la madre seguro, pero el padre...puede que no sea el padre". Otro signo más de la infantilización de las mujeres y el paternalismo en el sistema sanitario. Una mujer embarazada, con toda la información sobre la mesa, será capaz de tomar decisiones sobre su salud y la de su bebé: si sabe que el padre no es el padre biológico, ¿de verdad crees que se quedará tranquila con el resultado que obtuvieramos de su pareja? ¿o tomará decisiones y quizás se planteará la antiD ante la imposibilidad de hacer un test al padre biológico? En todo caso, es su decisión y su responsabilidad como persona adulta que es. 


Y con el auge de los test de ADN en plasma materno para determinar cromosomopatías, ¿por qué no ofrecer estos test también para determinar el grupo sanguíneo fetal? De hecho, este test se utiliza en madres que ya se sabe que están sensibilizadas y se quedan de nuevo embarazadas: mediante la obtención de ADN fetal extraído del plasma materno, se analiza si el bebé es positivo o negativo. Y por tanto, si es necesaria una vigilancia prenatal más continuada y un tratamiento más intervencionista o más conservador. Si empezáramos a ofrecer este test como una opción, quizás muchas madres negativas cuyos bebés son negativos se librarían de una intervención totalmente innecesaria. 

¿Influye la medicalización del nacimiento en la isoinmunización? 

Todos los estudios clínicos sobre la antiD se hicieron después de que el nacimiento se hubiera convertido en un acontecimiento médico y no antes. Sabemos que alrededor de un 10% de las mujeres que tienen un manejo medicalizado del nacimiento y especialmente del alumbramiento, necesitarán antiD para prevenir la isoinmunización, pero desconocemos totalmente qué cantidad de mujeres la necesitarían cuando el nacimiento y el alumbramiento se producen de forma fisiológica. 

No sabemos qué intervenciones aumentan las posibilidades de hemorragias transplacentarias y por tanto, de isoinmunización, pero sí hay investigaciones que afirman que el manejo medicalizado lo causa más frecuentemente. 

Que aceptemos este hecho como válido no significa que, con los datos que disponemos actualmente, podamos dar a las mujeres una estimación precisa de la posibilidad de que experimente una hemorragia transplacentaria en un nacimiento fisiológico. Es algo que necesitamos investigar desesperadamente. Sabemos que será menos del 10%, pero ¿cuánto menos?. 

No debemos olvidar que la placenta es el principal órgano implicado en los casos de sensibilización, puesto que es la barrera placentaria la que impide que la sangre fetal pase al torrente materno y viceversa. Y lo triste, es que el funcionamiento de este maravilloso órgano es aún prácticamente desconocido para nosotros/as. Muchas comadronas están empezando a plantearse muchas preguntas en esta línea, por ejemplo, 

  • con el uso de la ecografía. ¿pueden las ondas de ultrasonido afectar de alguna manera la integridad de la placenta? 
  • dado que muchas mujeres hoy en día tiene transtornos menstruales y y una alimentación deficitaria en factores nutricios para el endometrio, o son sometidas a un proceso de reproducción asistida (que implica un crecimiento forzado y artificial del endometrio) ¿podría esto afectar a una implantación de la placenta anómala y un desarrollo anómalo que posteriormente aumentará el riesgo de malfuncionamiento? 
  • Con el uso de estimulación con oxitocina sintética que origina un cierto grado de hiperestimulación uterina y contracciones demasiado intensas (comparadas con las fisiológicas), se sabe que existe un riesgo de desprendimiento de placenta prematuro. ¿podrían darse pequeños desprendimientos prematuros sin importancia clínica pero suficientes para facilitar la hemorragia transplacentaria?
  • Lo mismo ocurre con el uso de instrumentos como los catéteres intrauterinos, cuya inserción puede potencialmente causar daño en la placenta. No es necesario un traumatismo extenso en la superficie placentaria para causar una pequeña hemorragia fetomaterna, suficiente para causar la sensibilización. 
  • El pujo dirigido o no fisiológico también se piensa que origina una presión intrauterina aumentada, que podría causar traumatismo en el sitio placentario o posiblemente la ruptura de pequeños vasos sanguíneos. 
  • La analgesia epidural suele implicar el uso de medicación vasodilatadora ¿podría esta vasodilatación y mayor permeabilidad afectar a los vasos placentarios y facilitar la hemorragia? 
  • Por supuesto, maniobras de reconocido riesgo para el sangrado placentario, como la versión cefálica externa, la amniocentesis o la cesarea pueden aumentar la posibilidad de una mujer de que experimente hemorragia trasplacentaria. 
El alumbramiento fisiológico es uno de los aspectos peor tratados y estudiados en la investigación obstétrica. Se ha normalizado tanto el manejo activo en sus distintas variantes, que rara vez una mujer alumbra su placenta de manera totalmente fisiológica. Cualquier intervención que interfiera en la separación de la placenta puede hacer que la transfusión fetomaterna sea más probable. 

Por ejemplo, se sabe que cualquier traumatismo en el útero puede aumentar las posibilidades de hemorragia transplacentaria, pero solo consideramos traumatismo a los eventos "dramáticos". Quizás es hora de que empecemos a considerar que pequeñas presiones, pueden ocasionar pequeños traumatismos. Tocar o masajear el útero innecesariamente (para acelerar el alumbramiento) puede causar mayor sangrado postparto y aumentar la posibilidad de hemorragia transplacentaria.  

Otro de los factores que debemos reconsiderar es el sangrado. Quizás cierta cantidad de sangrado sea en cierto modo fisiológica (aumentamos el volumen sanguíneo durante el embarazo para eso, el cuerpo se prepara y espera un cierto sangrado). En cuanto al factor rh, una de las teorías es que, un sangrado menor puede ayudar a "lavar" y eliminar células sanguíneas fetales que se hayan desprendido de la placenta. Es decir, el sangrado hace que el flujo sea hacia afuera, impidiendo la entrada de estas células a los vasos maternos. 

El pinzamiento del cordón también es un factor muy importante en el alumbramiento fisiológico. Cuando el cordón se corta antes de que deje de latir, puede que se fuerce la sangre fetal en un flujo retrógado desde la placenta hacia la circulación materna. Existen estudios que además prueban que dejar el cordón intacto reduce la pérdida sanguínea y el tiempo total del alumbramiento. 

El alumbramiento por el mecanismo de Matthews-Duncan (donde la cara materna sale por delante de las membranas) también puede sugerir que la separación de la placenta no haya sido totalmente normal. Este mecanismo suele producirse por una placenta que se desprende inicialmente por uno de los laterales en lugar del centro, de manera que la placenta se va "resbalando" y "dando la vuelta" en lugar de salir por la cara fetal. ¿quizás por un pequeño desprendimiento lateral previo? ¿podría ser esto un signo de sospecha para ponernos en alerta ante una posible hemorragia transplacentaria?


Ideas claves para a la hora de tomar decisiones informadas. 

Sobre la isoinmunización por factor Rh

  • Las mujeres con rh negativo tienen un potencial riesgo de sensibilización. La fisiopatología de por qué esto ocurre, sigue sin haberse estudiado en su totalidad. 
  • Se estima que tan solo un 10% de las mujeres rh negativo que gestan un bebé rh positivo se sensibilizan. 
  • Tan solo 1/3 de los casos de enfermedad hemolítica del recién nacido son debidos al factor rh, pero éstos suelen ser más severos que el resto de casos. 
  • El 40% de los bebés afectados por isoinmunización rh no necesitarán tratamiento. 
  • El manejo intervencionista del nacimiento, pero especialmente del alumbramiento, podría estar relacionado con una mayor sensibilización por rh. 
Sobre la antiD
  • La administración de antiD es eficaz ante eventos sensibilizantes o transfusiones feto-maternas probadas para prevenir la isoinmunización. 
  • La anti D es un producto sanguíneo. Se obtiene de muestras de donantes. 
  • Se desconoce la dosis óptima de antiD. Las dosis actuales varían según los países y se han obtenido por consenso, no por una evidencia fuerte. 
  • La antiD es una vacuna considerada muy segura, sin embargo, no hay que olvidar potenciales riesgos: 
    • Transmisión  viral (muy raro)
    • Posibles efectos en el sistema inmune (cuestionado, pero aún sin estudiar)
    • Exposición a adyuvantes como el thimerosal
    • Anemia leve del recién nacido
    • Posibles efectos epigenéticos/primales aún desconocidos. 
No hay respuestas absolutas o garantías con esa decisión. Una mujer que recibe antiD puede que se encuentre con que ésta no sea efectiva o que experimente efectos secundarios. De la misma manera, una mujer que declina la antiD tras un embarazo y nacimiento fisiológico puede que desarrolle anticuerpos. 

Lo importante es que cada mujer esté informada para que pueda escoger y decidir en su embarazo.